イベニティ皮下注105mgシリンジの適正使用と投与管理

イベニティ皮下注105mgシリンジの適正使用と投与管理

12ヵ月投与が終わっても、何も後継治療をしなければ骨密度は1年で投与前の水準まで戻ります。

イベニティ皮下注105mgシリンジの作用機序とスクレロスチン阻害の特徴

イベニティ皮下注105mgシリンジ（一般名：ロモソズマブ〔遺伝子組換え〕）は、ヒト化抗スクレロスチンモノクローナル抗体製剤です。スクレロスチンは骨細胞から分泌される糖タンパク質で、骨芽細胞系細胞のWntシグナル伝達を抑制することで骨形成を低下させ、同時に破骨細胞による骨吸収を増加させる働きをもちます。つまりスクレロスチンが高い状態は、骨が「作られにくく、壊されやすい」二重の不利な状況を生み出しています。

イベニティはこのスクレロスチンに直接結合してその働きを阻害することで、骨形成の促進と骨吸収の抑制を同時にもたらします。これを「デュアル・エフェクト」と呼びます。骨形成促進薬としてこれまで用いられてきたテリパラチドは骨リモデリングに依存した作用機序をもつため、ビスホスホネート使用後に直接移行すると効果が減弱する傾向がありました。一方、イベニティの骨形成促進効果はリモデリングに依存しないモデリングを主体とするため、ビスホスホネート使用歴のある患者でも速やかな骨密度増加が期待できます。これが原則です。

実際に第Ⅲ相STRUCTURE試験では、3年以上ビスホスホネートを投与してきた高骨折リスク患者に対し、イベニティとテリパラチドを比較した結果、12ヵ月後の大腿骨近位部骨密度増加率はイベニティ群が＋2.6%、テリパラチド群が−0.6%と、3.2%もの有意差が認められました。骨密度の数値で言うと、この差は高齢患者において転倒1回の骨折リスクに直結することもあります。ビスホスホネート治療中に骨折を発症するような高骨折リスク患者では、イベニティへの移行が特に考慮されるべき選択肢です。

参考：イベニティの作用機序について（アムジェン プロフェッショナル）
https://www.amgenpro.jp/products/brand/evenity/product/moa

イベニティ皮下注105mgシリンジの保険適用基準と患者選択の重要性

イベニティ皮下注105mgシリンジの効能・効果は「骨折の危険性の高い骨粗鬆症」です。しかしこの一文だけで処方すると査定リスクが生じます。保険診療においては、厚生労働省保険局医療課長通知（保医発0913第1号 令和元年9月13日）に基づき、日本骨代謝学会・日本骨粗鬆症学会の診断基準における以下のいずれかの重症度に該当する患者を対象とすることが明確に求められています。

基準	内容
WHO基準	骨密度値が−2.5SD以下で1個以上の脆弱性骨折を有する
腰椎骨密度	腰椎骨密度が−3.3SD未満（YAMの約60%相当）
既存椎体骨折①	既存椎体骨折の数が2個以上
既存椎体骨折②	既存椎体骨折の半定量評価法（SQ法）結果がグレード3

骨密度値−2.5SDはYAMの約70%、−3.3SDはYAMの約60%に相当します。この二つの数字は混同しがちなので注意が必要です。SQ法（半定量評価法）のグレード3とは、楔状変形・両凹変形・圧挫変形のいずれかで椎体高または椎体面積が約40%以上低下している高度変形を指します。グレード1（約20〜25%低下）との混同は誤処方につながるため、画像所見の確認は慎重に行うのが基本です。

また、12ヵ月の投与を終えた後に再投与を行う場合は、診療報酬明細書（レセプト）の摘要欄に①骨折の危険性が高いと判断した理由、②再投与するまでに投与した骨粗鬆症治療薬の品名を記載することが義務付けられています。この記載が漏れると査定対象となるため、再投与時の運用フローを院内で整備しておくことが重要です。

参考：イベニティ皮下注105mgシリンジの留意事項に関するご案内（アステラスメディカルネット）
https://amn.astellas.jp/content/dam/jp/amn/jp/ja/di/doc/Pdfs/DocNo202311585_y.pdf?redirect=false

イベニティ皮下注105mgシリンジの投与手順と注射部位管理のポイント

イベニティ皮下注105mgシリンジの1回の投与量は210mgです。1シリンジあたりの含有量は105mgであるため、毎回2本を1本ずつ順番に投与する必要があります。1本だけで終わると全量投与されないことになるため、2本投与が原則です。

投与にあたっての手順上のポイントは以下の通りです。

• 冷蔵庫（2〜8℃）から取り出した後、遮光した状態で30分程度かけて室温に戻してから投与する。電子レンジや温湯での加温は厳禁です。
• 注射部位は上腕部外側・腹部（へそ周囲5cm以内は除く）・大腿部の3か所から選択する。同一部位への反復投与は避け、毎回部位を変えることが原則です。
• 皮膚が敏感な箇所、挫傷・発赤・硬結・隆起・肥厚・落屑・瘢痕・妊娠線のある部位への投与は避ける。
• 針キャップを外したら5分以内に投与する。乾燥すると投与困難になるためです。
• シリンジ筒内の気泡は投与上問題ない。気泡を押し出そうとしないことが推奨されています。
• 硬いところへ落下したシリンジは、外観上ひびが見えなくても内部破損のおそれがあるため、新しいものと交換する。

投与後に出血があった場合は綿球やガーゼで押さえます。もんではいけません。注射後に注射部位をもむと薬液の吸収に影響する可能性があります。

薬価は1筒あたり25,061円（2025年4月1日以降適用）で、1回投与で2本使用するため1回あたりの薬剤費は約50,122円になります。患者の3割負担では1回あたり約15,000円程度の自己負担が生じます。高額になるため、投与前に患者への費用説明と高額療養費制度の案内も実施するとよいでしょう。

参考：医療従事者向け取扱説明書（アムジェン）
https://www.amgenpro.jp/-/media/Themes/Amgen/amgenpro-jp/amgenpro-jp/pdf/evenity/evenity_patient_guide_glass_syringe.pdf

イベニティ皮下注105mgシリンジの重篤な副作用と心血管リスク管理

イベニティ皮下注105mgシリンジには、警告として「重篤な心血管系事象（虚血性心疾患または脳血管障害）」が挙げられています。海外第Ⅲ相ARCH試験（アレンドロネート対照）では、12ヵ月間の二重盲検期において心血管系事象の発現割合がアレンドロネート群（1.9%）に対してイベニティ群（2.5%）で高い傾向が認められました。特に心筋梗塞はアレンドロネート群0.2%に対してイベニティ群0.8%と、約4倍の発現率でした。これは見逃せない数字です。

一方、プラセボ対照のFRAME試験では、イベニティ群とプラセボ群で重篤な心血管系事象の発現率に不均衡は認められませんでした。ARCH試験の対象は平均年齢74歳以上で高血圧・心血管疾患既往の割合も高く、患者背景の違いが結果に影響した可能性があります。

禁忌・注意事項として以下は必ず確認が必要です。

• 【禁忌】本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
• 【禁忌】低カルシウム血症の患者（低カルシウム血症が悪化するおそれがある）
• 【投与を避けること】過去1年以内に虚血性心疾患または脳血管障害を起こしたことのある患者
• 【注意が必要】腎臓に重い障害がある患者・透析患者（低Ca血症を起こしやすい）

イベニティ投与中に低カルシウム血症を軽減するため、カルシウムおよびビタミンDの補充が必要です。特に透析患者や重篤な腎障害患者では血中カルシウムが低下しやすいため、eGFR30mL/min/1.73㎡未満の患者では投与前後のモニタリングを強化するのが条件です。

市販後において、2019年3月4日〜2024年3月7日の5年間に国内で報告された心血管系事象は虚血性心疾患が延べ148症例・脳血管障害が延べ326症例（いずれも死亡例含む）です。報告率は販売開始以降に顕著な増加傾向は認められていませんが、転帰死亡を含む重篤症例が依然として一定数報告されています。これは厳しいところですね。

患者への指導として、胸痛・冷汗・突然の意識低下・片側の手足が動かしにくいなどの症状出現時には速やかに受診するよう、患者カードの携帯とともに繰り返し説明することが求められます。

参考：適正使用のお願い 虚血性心疾患又は脳血管障害について（PMDA）
https://www.pmda.go.jp/files/000269781.pdf

イベニティ皮下注105mgシリンジ投与終了後の逐次治療と再投与時の注意点

イベニティ皮下注105mgシリンジの骨折抑制効果は12ヵ月の投与で検証されており、12ヵ月を超えた投与では有効性・安全性が検討されていません。つまり、12ヵ月間の投与が終わった時点で「治療完了」ではないということです。

投与終了後は骨吸収が一過性に亢進することが確認されており、適切な後継治療なしに放置すると骨密度が急速に低下します。FRAME試験のデータでは、イベニティ12ヵ月投与で13.3%もの腰椎骨密度増加効果が得られましたが、後継治療なしにプラセボへ移行すると1年後には骨密度が頂値の30%以下まで低下するという報告があります。せっかく積み上げた骨密度が消えてしまうわけです。

後継治療の選択肢として最もエビデンスがあるのはデノスマブ（プラリア）による逐次治療です。FRAME試験では、イベニティ12ヵ月後にデノスマブ12ヵ月を逐次投与した効果が、デノスマブを7年間継続投与した成績と同等であることが示されています。投与の順序が結果を大きく変えるということです。

なお、デノスマブ投与後にイベニティを再投与しようとしても、大腿骨近位部骨密度は維持されるにとどまり増加が期待できないとの報告があります。デノスマブ投与後はまず一旦ビスホスホネートで骨吸収亢進を抑制した上で改めてイベニティを検討するのが望ましいとされています。逐次治療の順序設計は、長期的な骨折リスク低減のために非常に重要な臨床判断です。

顎骨壊死（ONJ）対策としては、投与前に口腔内の状態を確認し、可能であれば抜歯などの侵襲的な歯科処置を投与前に完了しておくことが推奨されています。投与中は定期的な歯科検査を継続し、歯科受診時には必ずイベニティ使用中であることを歯科医師へ告知するよう患者に指導します。患者カードの提示が有効です。

参考：イベニティの適正使用について（アムジェン）
https://www.amgenpro.jp/-/media/Themes/Amgen/amgenpro-jp/amgenpro-jp/pdf/evenity/evenity_rmp_guide.pdf

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