フルオロウラシル注添付文書の禁忌と副作用を正しく理解する

フルオロウラシル注の添付文書を正しく読むための全知識

TS-1を中止してから7日以上たっていなければ、5-FUを投与すると重篤な血液障害で患者が死亡するリスクがあります。

フルオロウラシル注の基本情報と添付文書の構成を理解する

フルオロウラシル注射液（5-FU注）は、1950年代に開発されたフッ化ピリミジン系の抗悪性腫瘍剤です。半世紀以上にわたって使用されながら、今日も消化器がんをはじめ多くの固形がん治療の中心的存在であり続けています。

現在の添付文書（最新改訂：2024年6月、第4版）では、劇薬・処方箋医薬品に指定されています。250mgと1000mgの2規格があり、いずれも無色〜微黄色の澄明な注射液です。pH8.2〜8.6、浸透圧比は約4と高めです。

適応がんとして単独使用が認められているのは、胃癌・肝癌・結腸・直腸癌・乳癌・膵癌・子宮頸癌・子宮体癌・卵巣癌の9疾患です。さらに他の抗悪性腫瘍剤または放射線との併用として、食道癌・肺癌・頭頸部腫瘍も対象に含まれます。

最新改訂では小腸癌・治癒切除不能な膵癌・治癒切除不能な進行・再発の胃癌に対するレボホリナート・フルオロウラシル持続静注併用療法（LV/5-FU療法）が追加されています。意外ですね。経口の5-FU系薬剤が普及した現在でも、注射剤の適応はむしろ拡大の方向にあります。

添付文書は全体で18項目以上の構成を持ち、「警告」「禁忌」「用法及び用量」「重要な基本的注意」「特定の背景を有する患者に関する注意」「相互作用」「副作用」「薬物動態」「臨床成績」などが詳細に記載されています。医療従事者として、特に警告・禁忌・相互作用・副作用の4セクションは熟読が必須です。

参考リンク：添付文書の最新版（JAPIC公開PDF）は下記で確認できます。投与量の根拠や改訂経緯も記載されており、院内勉強会の資料としても活用できます。

フルオロウラシル注射液 添付文書（JAPIC）2024年6月改訂第4版

フルオロウラシル注の用法・用量を添付文書で正確に確認する

5-FUの投与方法は、レジメンや疾患によって大きく異なります。これが把握できていないと、投与速度の誤りや中断トラブルの原因になります。

単独使用の場合、添付文書には4つの投与方法が記載されています。

- 方法1：1日5〜15mg/kgを最初の5日間連日投与、以後5〜7.5mg/kgを隔日投与
- 方法2：1日5〜15mg/kgを隔日投与
- 方法3：1日5mg/kgを10〜20日間連日投与
- 方法4：1日10〜20mg/kgを週1回投与

いずれも体重換算（mg/kg）での投与量です。体表面積換算（mg/m²）に慣れている医療従事者は注意が必要です。

レボホリナート・フルオロウラシル持続静注併用療法（LV/5-FU法）では体表面積換算が使われます。代表的なFOLFOX・FOLFIRI・FOLFIRINOX法などでは以下のような投与量が規定されています。

投与法	急速静注	持続静注	投与期間
LV/5-FU法（2週ごと）	400mg/m²	2400〜3000mg/m²	46時間
LV/5-FU法（週1回）	なし	2600mg/m²	24時間
頭頸部・食道癌	なし	最大1000mg/m²/日	4〜5日間連日

持続静注は「なぜそんなに長く投与するのか？」と思う方もいるかもしれません。5-FUはチミジル酸合成酵素を阻害してDNA合成を止める薬剤です。この作用は細胞がDNA合成期（S期）にいる時間に依存するため、低用量・長時間で持続的に血中濃度を維持するほど効果が高まります。つまり46時間持続投与は「効果の最大化」を目的とした設計です。これが基本です。

したがって、途中で自己判断で投与を止めることは、薬効を損なうだけでなく患者の治療機会を奪う行為になります。ポンプトラブルや点滴漏れが起きた際には、主治医・薬剤師に速やかに連絡する体制を整えておくことが求められます。

フルオロウラシル注の禁忌・併用禁忌を添付文書から徹底解説する

添付文書の「2. 禁忌」に記載された内容は2項目あります。

まず、本剤の成分に対し重篤な過敏症の既往歴のある患者には投与しません。これは他の多くの薬剤と共通のルールです。

もう1つが、今日最も注意を要するテガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤（ティーエスワン®）投与中および投与中止後7日以内の患者への投与禁止です。

なぜ7日間なのか？ TS-1に含まれるギメラシルは、フルオロウラシルの異化代謝（分解）酵素であるDPDを強力に阻害します。TS-1を中止しても、ギメラシルの代謝には一定の時間が必要で、7日間の洗い出しが必要とされています。この禁忌を破ると、5-FUの血中濃度が著しく上昇し、早期から重篤な血液障害・下痢・口内炎などが発現します。致命的な経過をたどった死亡例も報告されています。

確認項目	内容
禁忌薬剤名	テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤（TS-1®）
禁忌の理由	ギメラシルによる5-FU代謝阻害→血中濃度の著しい上昇
待機期間	TS-1中止後少なくとも7日間
発現しうる副作用	重篤な血液障害・下痢・口内炎・死亡

この組み合わせは「口頭確認だけでは防ぎにくいエラー」の典型例です。なぜなら、TS-1はよく知られた抗がん剤であり、別の主治医が先行処方していたり、地域医療連携の引き継ぎの中で情報が抜け落ちたりするケースがあるからです。処方前に他院・他科からの薬剤情報提供書（お薬手帳含む）の確認を習慣化することが実務上の重要な対策になります。

TS-1適正使用ガイド（大鵬薬品）：フッ化ピリミジン系薬剤との併用禁忌について詳しく解説されており、注射剤・坐剤も含む禁忌対象薬のリストが確認できます。

フルオロウラシル注の重大な副作用を添付文書から読み解く

5-FUは副作用プロファイルが広く、重大な副作用の項目数は18に上ります。「頻度不明」という記載が多いのも特徴で、これは臨床試験だけでは発生率が把握しきれないほど多様なことを意味しています。

① 激しい下痢・重篤な腸炎
脱水まで至ることがある激しい下痢、出血性腸炎・虚血性腸炎・壊死性腸炎が代表例です。激しい腹痛を伴う場合は直ちに投与を中止し、補液・適切な処置が必要です。

② 骨髄機能抑制
汎血球減少・白血球減少・好中球減少・貧血・血小板減少が起こります。特に投与初期は頻回の血液検査が求められます。好中球が1,500/mm³以上、血小板が75,000/mm³以上でなければ次クールの投与は行いません（FOLFIRINOX法の基準）。

③ 精神神経障害・白質脳症
見逃しやすいのがこの副作用です。歩行時のふらつき、四肢末端のしびれ感、舌のもつれなどを初期症状とする白質脳症が報告されています。錐体外路症状・言語障害・意識障害・せん妄・記憶力低下・尿失禁なども含まれます。がん患者の精神症状として「認知症が進んだ」「せん妄が起きた」と判断されてしまうと、薬剤性である可能性を見落とすリスクがあります。厳しいところですね。

④ 心毒性（うっ血性心不全・心筋梗塞・安静狭心症・心室性頻拍）
5-FUの心毒性は、多くの医療従事者がイメージしにくい副作用の一つです。発症機序として冠攣縮・血管内皮障害・直接的な心筋毒性などが考えられています。既往に心疾患がある患者（添付文書9.1.3）では症状が悪化するおそれがあるため、投与中は胸部症状の自覚報告を患者に促すことが重要です。

⑤ 手足症候群
手掌・足蹠の紅斑、疼痛性発赤腫脹、知覚過敏が特徴的な症状です。軽度（グレード1）では色素沈着や紅斑にとどまりますが、高度になると水疱・びらんが形成され、歩行困難や物がつかめない状態になります。早期の休薬判断がポイントです。グレード2（日常生活に支障をきたすレベル）で休薬を検討するのが一般的です。

⑥ 嗅覚障害
長期投与例に多いとされ、嗅覚脱失にまで至ることがあります。見落とされやすい副作用の一つです。患者が訴えなければ気づかないことも多く、定期的に「においの感じ方に変化はないか」を確認する習慣が有用です。

参考リンク：副作用の特徴と概要をまとめた解説ページです。副作用対策の説明材料として活用できます。

フルオロウラシルの特徴と副作用（anticancer-drug.net）：各副作用の概要と使用上の注意を整理した医療従事者向け解説ページ

フルオロウラシル注の相互作用と特定背景患者への注意を添付文書で確認する

5-FUの相互作用は、見落とすと患者に重大な影響を与えます。添付文書10条の「併用禁忌」と「併用注意」は日常業務での処方確認時に必ず照合すべき情報です。

【併用禁忌】テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤（TS-1®）
前述の通り、ギメラシルによるDPD阻害で5-FU血中濃度が急騰し、致死的副作用が発現するリスクがあります。TS-1中止後7日間は投与を行いません。これが原則です。

【併用注意①】フェニトイン（抗てんかん薬）
5-FUとフェニトインを併用すると、フェニトインの血中濃度が上昇し、構音障害・運動失調・意識障害などのフェニトイン中毒症状が現れることがあります。機序は不明ですが、5-FUがフェニトインの代謝を抑制する可能性が考えられています。

てんかん合併のがん患者に抗てんかん薬が処方されているケースでは、フェニトインを使用していないかを投与前に確認することが肝心です。レベチラセタムなど相互作用が少ない薬剤への変更を主治医に提案することも有用な情報として持っておきましょう。

【併用注意②】ワルファリンカリウム
ワルファリンの抗凝固作用を増強します。PT-INRが治療域から大きく逸脱し（報告では2.58→6.53への上昇事例あり）、出血傾向が強まるリスクがあります。ワルファリンを服用中のがん患者に5-FUを開始・変更・中断する際は、凝固能（PT-INR）を頻回に確認する体制が必要です。

【併用注意③】トリフルリジン・チピラシル塩酸塩配合剤（ロンサーフ®）
重篤な骨髄抑制などの副作用が増強するおそれがあります。機序として、チピラシルがチミジンホスホリラーゼを阻害することで5-FUの代謝に影響を与える可能性があります。これは使えそうな知識ですね。

【特定の背景を有する患者への注意】
腎機能障害・肝機能障害のある患者では副作用が強く出やすいことが知られています。高齢者は骨髄機能抑制・消化器障害・精神神経系副作用が出やすいため、用量・投与間隔に特段の注意が必要です。水痘患者では致命的な全身障害を引き起こすおそれがあり、投与前の既往確認は欠かせません。

種別	薬剤名	注意内容
⛔ 禁忌	TS-1®（テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム）	致死的血液・消化管障害、中止後7日間禁止
⚠️ 注意	フェニトイン	フェニトイン中毒（構音障害・意識障害）
⚠️ 注意	ワルファリン	抗凝固作用増強・出血傾向、PT-INR頻回確認
⚠️ 注意	ロンサーフ®（トリフルリジン・チピラシル）	骨髄抑制増強
⚠️ 注意	他の抗悪性腫瘍剤・放射線	骨髄機能抑制・消化管障害の増強

経口フルオロウラシル系抗癌剤とワルファリンのPT-INRへの影響（医療学会誌）：PT-INRが2.58から6.53へ上昇した症例など、臨床的インパクトの大きい事例が報告されています。

DPD欠損とDPYD遺伝子多型：添付文書が示す見落とされがちなリスク

5-FUの添付文書のインタビューフォームには、見逃しがちな重要な記述があります。DPD（ジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼ）欠損症についての記載です。

5-FUは投与量の80〜90%が肝臓のDPDによって異化代謝（分解）されます。DPDが欠損または低下している患者では、この代謝が著しく阻害され、5-FUが体内に長時間蓄積します。その結果、投与初期から重篤な副作用（口内炎・下痢・血液障害・神経障害）が発現します。

注目すべき数字があります。5-FU系抗がん剤で10〜30%の患者に骨髄抑制・下痢・手足症候群などの重篤な副作用が生じると報告されています（AMED・東北大学、2022年）。これは決して「ごくまれ」ではありません。

欧米ではすでに4種類のDPYD遺伝子多型が副作用予測マーカーとして確立しており、治療ガイドラインに遺伝子型に基づく投与量調節の記載がなされています。一方、日本人集団ではDPYD遺伝子多型に民族差があり、日本人特有の遺伝子多型マーカーの同定が2022年に東北大学から報告されました（Frontiers in Pharmacology掲載）。

つまり欧米向けのDPYD検査では日本人のリスクを見落とす可能性があります。日本人3,554人の全ゲノム解析から9種類の酵素活性低下型遺伝子多型が特定されており、将来的にはコンパニオン診断によるDPD機能評価が個別化医療として実装される流れが期待されています。

現時点での実務的な対応として重要なのは、「投与初期に想定を超えた重篤な副作用が出た場合、DPD欠損の可能性を念頭に置いて対応する」という意識です。投与開始後の早期（特に初回サイクル）に血液検査・消化器症状を頻回に確認する体制が、患者安全の観点から不可欠です。

AMED・東北大学：5-FU系抗がん剤の重篤副作用発現に影響するDPYD遺伝子多型（日本人集団）の研究成果プレスリリース。日本人特有のリスクマーカー9種類が特定された背景と今後の期待が詳述されています。

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