VRD療法レジメンの基本と投与管理の実践

VRD療法レジメンの投与管理と実践ポイント

ボルテゾミブの末梢神経障害は、皮下投与に変えるだけで発現率が約50%から約20%に下がります。

VRD療法レジメンの基本構成と各薬剤の役割

VRD療法（別名RVd療法）は、ボルテゾミブ（Bortezomib：商品名ベルケイド®）、レナリドミド（Lenalidomide：商品名レブラミド®）、デキサメタゾン（Dexamethasone）の3剤を組み合わせた多発性骨髄腫（Multiple Myeloma：MM）に対する標準的レジメンです。2015年に発表されたSWOG S0777試験によって、VRD療法がRD療法（レナリドミド＋デキサメタゾン）に対して全生存期間（OS）・無増悪生存期間（PFS）ともに有意な改善を示したことが確認され、現在では移植適応・非適応を問わず幅広く使用されています。

それぞれの薬剤が異なる作用機序を持つ点が、この3剤併用の強みです。ボルテゾミブはプロテアソーム阻害薬であり、骨髄腫細胞の蛋白質分解経路を遮断して細胞死を誘導します。レナリドミドは免疫調節薬（IMiD）として、T細胞・NK細胞の活性化と直接的な抗腫瘍効果を発揮します。デキサメタゾンは副腎皮質ステロイドとして、抗炎症・免疫抑制作用に加え、骨髄腫細胞のアポトーシスを促進します。つまり、三方向から骨髄腫細胞を攻撃する設計です。

標準的なレジメンでは、21日を1サイクルとして以下のスケジュールが用いられます。

薬剤名	投与量（標準）	投与経路	投与日
ボルテゾミブ	1.3 mg/m²	静注または皮下注	Day 1, 4, 8, 11
レナリドミド	25 mg/日	経口	Day 1〜14
デキサメタゾン	20 mg/日	経口または静注	Day 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, 12

デキサメタゾンの用量については、40 mg/日を採用するプロトコルも存在します。しかし高齢者（75歳以上）では40 mgで感染症・消化管出血・高血糖などのリスクが顕著に高まるため、20 mgに減量した「VRD-lite」プロトコルが現場では広く採用されています。これは大切なポイントです。

参考リンク先：SWOG S0777試験の論文情報（Lancet誌掲載）。VRD療法とRD療法のOS・PFS比較データが掲載されています。

DETERMINATION試験（NEJM）：移植適応患者におけるVRD療法の長期成績

VRD療法レジメンにおける投与スケジュールとサイクル管理

21日サイクルを基本としつつ、国内外のガイドラインや施設プロトコルによって28日サイクルへの変更が行われるケースもあります。28日サイクルでは、ボルテゾミブをDay 1, 8, 15, 22に投与し、レナリドミドをDay 1〜21、デキサメタゾンをDay 1, 8, 15, 22に設定する形が多く見られます。どちらのサイクルが選択されるかは、患者の状態・施設の方針・治療ライン（初回治療か再発・難治性か）によって異なります。

サイクル管理において特に注意が必要なのが、「治療継続性の確保」と「用量変更の記録管理」の2点です。ボルテゾミブは末梢神経障害（Peripheral Neuropathy：PN）を来しやすく、投与サイクルが進むごとにグレードが上昇するリスクがあります。グレード1（感覚異常のみ）であれば継続可能ですが、グレード2以上（疼痛を伴う）では用量を25〜50%減量し、グレード3以上では一時中止を検討します。これが原則です。

レナリドミドについては、腎機能に応じた用量調整が欠かせません。

クレアチニンクリアランス（CCr）	レナリドミド推奨用量
60 mL/min以上	25 mg/日（標準量）
30〜59 mL/min	10 mg/日
30 mL/min未満（透析非施行）	15 mg/隔日
30 mL/min未満（透析施行）	5 mg/日（透析後は7.5 mg）

腎機能の変動は治療中にも起こり得るため、毎サイクル前に血清クレアチニンおよびeGFRを確認し、必要であれば随時用量を見直すことが求められます。1回でも確認を見逃すと過剰投与につながるリスクがあります。これは現場で見落とされやすい点です。

なお、レナリドミドには国内でREMS（Risk Evaluation and Mitigation Strategy）に相当する「レブラミド適正管理手順」が設けられています。妊娠可能な女性患者に対しては避妊の徹底と定期的な妊娠検査が義務付けられており、処方医・調剤薬局・患者のすべてが登録されていることを毎サイクル確認する必要があります。

VRD療法レジメンの副作用管理：末梢神経障害と血液毒性

VRD療法における副作用管理は、治療継続率と患者QOLに直結する重要な業務です。主要な管理対象は、①末梢神経障害（PN）、②血液毒性（好中球減少・血小板減少）、③静脈血栓塞栓症（VTE）の3つです。結論はこの3点に集約されます。

末梢神経障害については、ボルテゾミブの投与経路の選択が最重要ポイントです。NEJM掲載の臨床データでは、静脈内投与（IV）に比べて皮下投与（SC）に変更した場合、グレード2以上の末梢神経障害の発現率が約50%から約20%へと低下することが示されています。抗腫瘍効果は同等と報告されているため、皮下投与への変更は副作用低減の有効な戦略として推奨されています。意外ですね。

皮下投与の際は、腹部・大腿部を部位として選択し、同一部位への連続投与を避けることが基本です。注射部位反応（発赤・硬結）が生じた場合は局所への温罨法で対応しつつ、次回から投与部位を変更します。

血液毒性の管理では、好中球数と血小板数の推移に注目します。

- 🩸 好中球減少：ANC 1,000/μL未満では感染症リスクが大幅上昇。G-CSF製剤（フィルグラスチムなど）の予防投与を検討します。

- 🩸 血小板減少：50,000/μL未満ではボルテゾミブ・レナリドミドともに減量または休薬を検討。25,000/μL未満では輸血適応の評価が必要です。

- 🦠 感染症予防：VZV（帯状疱疹ウイルス）再活性化リスクが高く、アシクロビルまたはバラシクロビルによる予防投与がガイドラインで推奨されています。

これだけは確認が必須です。

参考リンク先：ボルテゾミブの皮下投与と静脈投与の比較試験データ（末梢神経障害発現率の差異に関するエビデンス）。

日本血液学会（造血器腫瘍診療ガイドラインの参照元として）

VRD療法レジメンにおけるVTE（静脈血栓塞栓症）予防の実践

レナリドミドはIMiD系薬剤の中でも特にVTEリスクを高める薬剤として知られています。単独使用でのVTE発現率は約3〜5%とされていますが、デキサメタゾンやボルテゾミブとの併用によってリスクは累積的に上昇します。厳しいところですね。

VRD療法開始時には、患者ごとのVTEリスク評価が必須です。IMWG（International Myeloma Working Group）が提唱するリスク分類に基づき、予防薬の選択を行います。

リスク分類	リスク因子の例	推奨予防薬
低リスク	リスク因子なし〜1つ	低用量アスピリン（100 mg/日）
高リスク	VTE既往、留置カテーテル、肥満（BMI≥30）、固定化状態、高用量デキサメタゾン使用など	低分子量ヘパリン（LMWH）または治療用ワルファリン

アスピリンによる予防は経口で簡便に行える一方、消化管出血リスクのある患者には慎重な判断が必要です。プロトンポンプ阻害薬（PPI）の併用投与が標準的に行われます。

近年では、直接経口抗凝固薬（DOAC：アピキサバン、リバーロキサバンなど）のVTE予防への応用も研究されています。CASSINI試験やAPAXI試験では、リバーロキサバン・アピキサバンがLMWH非劣性に近い成績を示しており、経口投与の利便性から選択肢の一つとして検討されています。ただし国内での保険適用・施設承認状況を確認することが前提です。

治療開始後も毎サイクルのフォローアップ時に、下肢の浮腫・疼痛・発赤・皮膚温上昇といったDVT（深部静脈血栓症）の初期症状を問診・視診でチェックします。症状が疑われる場合は下肢静脈超音波検査を速やかに依頼します。これが条件です。

VRD療法レジメンにおける用量調整の判断基準と多職種連携の実際

VRD療法の用量調整は、画一的なプロトコル適用だけでなく、患者の全体像を踏まえた多職種チームによる継続的な評価のもとで行われます。これはあまり語られない部分ですが、実臨床での治療完遂率に大きく影響します。

血液内科専門医・薬剤師・看護師・管理栄養士が連携し、各サイクル前に以下の評価を行うことが推奨されます。

- 🔍 Performance Status（PS）の評価：ECOG PSが2以上に悪化している場合は、全薬剤の用量削減または治療中断を検討します。

- 🔍 骨髄抑制の程度：CBCの結果をもとに、好中球数・血小板数・ヘモグロビン値を確認します。

- 🔍 臓器機能の確認：肝機能（ビリルビン・ALT）・腎機能（eGFR・CCr）・心機能（既往歴と自覚症状）を毎サイクル確認します。

- 🔍 患者の自覚症状ヒアリング：手足のしびれ・倦怠感・食欲不振・体重変化を定量的に記録します。NRS（数値評価スケール）を活用すると比較しやすくなります。

薬剤師の役割は特に重要です。レナリドミドの服薬アドヒアランス確認、ボルテゾミブ皮下投与の手技確認、VTE予防薬の継続確認、帯状疱疹予防薬の処方漏れチェックなど、多岐にわたります。これは使えそうです。

看護師は投与日ごとに患者の状態を確認する立場にあり、末梢神経障害の初期症状（手指・足趾のしびれ・灼熱感）の早期発見において最前線に立ちます。グレード1の段階で主治医・薬剤師に報告できる体制を整えることが、重篤化を防ぐ鍵です。

また、多発性骨髄腫では骨病変による疼痛管理も並行して行われます。ビスフォスフォネート製剤（ゾレドロン酸：ゾメタ®）またはデノスマブ（ランマーク®）による骨関連事象（SRE）予防との併用が標準的であり、腎機能に応じた投与間隔の調整（ゾレドロン酸はCCr 60 mL/min未満で減量または延長）も確認事項の一つです。

参考リンク先：多発性骨髄腫の治療ガイドラインと用量調整基準（日本血液学会 造血器腫瘍診療ガイドライン）。VRD療法の用量調整フローチャートの参照元として有用です。

日本血液学会 造血器腫瘍診療ガイドライン（多発性骨髄腫）

なお、VRD療法は移植後維持療法としてのレナリドミド単剤療法への移行を想定したシーケンス設計がされているケースもあります。治療ゴールをどこに設定するか——深い奏効（CR・MRD陰性）を目指すのか、長期維持を優先するのか——によって、VRD療法のサイクル数・減量タイミング・移行の判断が変わります。主治医・チーム全体での目標共有が、治療の質を左右します。治療計画の全体像を把握しておくことが原則です。

エビオス錠 600錠 【指定医薬部外品】胃腸・栄養補給薬